Novedades Terapeuticas en la Enfermedad de Alzheimer

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The history of the Alzheimer´s disease is a history of progress which begins with Alzheimer´s first description in 1906 and Kraepelin´s naming of the disease in 1910. The clinic-pathological investigations in animal model and human cases for the
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  4  Revista Medicina Vol. 8 No. 1, 2009 (Enero - Junio) Novedades Terapéuticas en Enfermedad de Alzheimer Resumen  La historia de la Enfermedad de Alzheimer comienza en 1906 con la descripción de la enfermedad por Alois Alzheimer y la nominación realizada por Kraepelin en 1910. Las investigaciones en modelos animales y casos humanos para el estudio de la alteración neurológica en cuestión permite ver el proceso como un daño progresivo caracterizado por la acumulación de lesiones neuropatológicas y alteraciones neuroquímicas; la más importante en estrecha relación con el detrimento en el número de sinapsis. La proteólisis requiere de la presencia del -péptido, hallazgo que ha generado una completa era de intensas investigaciones en línea de neurodegeneración por proteasas. Las diversas corrientes de pesquisas son importantes y beneficiosas en el tratamiento de esta devastadora enfermedad. Hoy en el aniversario del centenario para el primer diagnóstico, con cerca de 14 millones de personas en el mundo padeciendo la enfermedad la búsqueda ha de ser un proceso continuo. Palabras clave: Demencia, Alzheimer, proteínas, investigación, tratamiento. Summary  The history of the Alzheimer´s disease is a history of progress which begins with Alzheimer´s first description in 1906 and Kraepelin´s naming of the disease in 1910. The clinic-pathological investigations in animal model and human cases for the study of the neurological disorder left to see the pathological process how a progressive damage characterized by accumulation of neurophatologic lesion and neurochemical alterations; the most important in relationship with decline in numerical synaptic density. The proteolysis, is required to generate the -peptide, this finding heralded an era of intense study of proteases in neurodegeneration. The several explorations lines could be beneficial in the treatment of this devastating disease. Now with centennial Anniversary of the diagnostic and with near of 14 million of people with Alzheimer´s disease in the world the search should be in continuum process. Key words: Dementia, Alzheimer, proteins, investigation, treatment. News for treatment in Alzheimer´s disease 1 2  Morelo Negrete LeonildeMassegú Serra Cristina 1. Geriatra, Bioeticista, Aspirante a Doctorado en Geriatría Universidad Complutense de Madrid. 2. Neuropsicóloga. Coordinadora Ensayos Clínicos. UNIDAD DE MEMORIA SERVICIO DE GERIATRIA. HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS DE MADRID ESPAÑA. Leomorelo@yahoo.com Revista Medicina Vol. 8 No. 1 Novedades Terapéuticas en Enfermedad de Alzheimer    Pág. 1   de 11 Recibido para publicación el 15 de enero de 2009.Aceptado el 22 de Enero de 2009.  5  INTRODUCCIÓN Acorde con las perspectivas demográficas actuales se espera que la proporción de individuos ancianos (mayores de 60 años) aumente de forma exagerada en las próximas décadas. Si se tienen en cuenta las necesidades sanitarias, sociales y económicas crecientes de este grupo poblacional, ésta situación se convertirá en uno de los grandes retos a los que tendrá que enfrentarse la sociedad. La demencia, considerada como una de las epidemias del siglo XXI, precisa de una serie de consideraciones especiales por tratarse de un síndrome progresivo, irreversible y discapacitante, en donde el envejecimiento constituye el principal factor de riesgo.Se define como demencia el deterioro en las funciones cognoscitivas que es capaz de afectar las actividades funcionales del paciente de forma tan intensa para interferir con su vida social o laboral normal. Se considera un síndrome clínico de deterioro cognitivo adquirido, producido por disfunción cerebral; representando un declive desde un nivel superior de función cognitiva, siendo tan marcado que al paciente le es imposible llevar a cabo sus actividades habituales o las que había realizado previamente con eficacia.Por otra parte, llegar al diagnóstico no resulta fácil puesto que es necesario diferenciar entre los cambios propios del envejecimiento a nivel cognitivo y los iniciales de una demencia, teniendo en cuenta que aún no se dispone de una prueba reina, si bien es cierto que se avanza cada día en el conocimiento. Existen además muchos tipos de demencia entre las denominadas degenerativas primarias y secundarias, las cuales en conjunto representan un centenar de posibilidades. En algunas de ellas, especialmente en las secundarias, es posible identificar la etiología; condición diferente en las degenerativas primarias, en donde por el momento el apoyo está en los hallazgos clínicos realizados idealmente por un grupo entrenado, haciendo uso de los criterios dados por expertos y guías existentes. El sondeo de marcadores biológicos identificadores de estas patologías es importante pero aún presenta limitaciones y son de poco acceso por su alto costo. Por tales dificultades en el diagnóstico en las últimas décadas se han diseñado y publicado diversos documentos como guías y parámetros prácticos de manejo en la enfermedad Alzheimer y otras demencias, considerándose los más utilizados para la Enfermedad de Alzheimer los dictados por la Academia Americana de Neurología, dados por Diagnostic and Stadistical Manual   en su cuarta versión (DSM IV). Novedades Terapéuticas en Enfermedad de Alzheimer  Novedades Terapéuticas en Enfermedad de Alzheimer    Pág. 2    de 11 Artículo   Definición de demencia: DSM IV •  Deterioro de la memoria a corto plazo y a largo plazo, asociado a deterioro del pensamiento abstracto, a un deterioro del juicio, a otros trastornos de la función cortical superior o a un cambio de la personalidad.   •  El trastorno es lo suficientemente severo como para interferir significativamente en el trabajo o actividades sociales habituales del paciente, o en sus relaciones con los demás.   Cuadro 1. American Psychiatric Association 1994. Diagnostic and Stadistical Manual of Mental Disorders. American   Psychiatric Association, Washington, DC. Revista Medicina Vol. 8 No. 1  6  Realizando una breve reseña de la magnitud del problema, citando algunas cifras, se estima que existen cerca de 14 millones de personas en el mundo padeciendo algún tipo de síndrome demencial; en Europa hay alrededor de 3.286.000 personas que padecen demencia y aparecen 824.000 nuevos casos por año. Se dice que en España se encuentran afectadas cerca de 800.000 personas; si bien una tercera parte de ellas podrían no estar convenientemente diagnosticadas. En Colombia, según las proyecciones poblacionales, sin tener datos reales y basados en el último censo poblacional de 2006 existen entre 150 - 200.000 personas con algún tipo de demencia de los cuales más del 80% están sin diagnóstico y sufriendo las consecuencias derivadas de la enfermedad. Es importante por ello poner en consideración que las características de la salud del anciano, con su diversidad, ameritan una visión holística para su abordaje y la realización de correctas intervenciones de forma coordinada e interdisciplinaria con la intención de cometer los mínimos errores,   evitando la duplicación de servicios, uso inadecuado de los   recursos y las repercusiones económicos, entre otros, secundarios a ello. En este tipo de entidad la función del cuidado resulta una tarea difícil y exigente (particularmente para quienes la asumen sin mayores conocimientos de la problemática, generalmente apoyados en el afecto y en el espíritu de ayuda a su familiar), tanto que la literatura da lugar a que se le denomine e investigue como “ la    carga del cuidador, sobrecarga del cuidador, burning out”   refiriéndose al monto de tensión que supone asumir estas labores, presión que a veces llega a traducirse en ansiedad, desesperanza, depresión y otras manifestaciones psicológicas, amén del cansancio y la alteración de las actividades y relaciones determinadas por el esfuerzo encaminado a satisfacer las demandas de la persona a su cargo. Información acerca de la enfermedad y su manejo, pero también acerca de sus propias reacciones y necesidades y la búsqueda de fuentes de apoyo y compensación , resultan fundamentales para los cuidadores. La Enfermedad de Alzheimer es el desorden neurodegenerativo progresivo que causa una mayor declinación en la memoria y la cognición humana, con un curso clínico variable con duración mínima desde alrededor de cinco hasta más de veinte años, con síntomas que por ella misma no comprometen la vida del paciente. Novedades Terapéuticas en Enfermedad de Alzheimer    Pág. 3    de 11 Artículo  Grafica 1.  Proyecciones de la incidencia de la Enfermedad de Alzheimer por continentes en los próximos 25 años. Tomado de annavj.com/Estadisticas. Html Novedades Terapéuticas en Enfermedad de Alzheimer Revista Medicina Vol. 8 No. 1  7  Novedades Terapéuticas en Enfermedad de Alzheimer    Pág. 4    de 11 Artículo  Durante la evolución de la enfermedad pueden presentarse innumerables situaciones, siendo imprescindible el manejo por parte de diferentes disciplinas: es muy frecuente que el paciente y su familia nieguen inicialmente el problema de una demencia debido a que los síntomas pueden ser insidiosos y atribuibles al envejecimiento normal sin olvidar factores culturales que pueden hacer que se malinterpreten los síntomas (Lake JT et al 1996). FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Aunque la fisiopatología de la enfermedad es aún desconocida en su totalidad, las investigaciones al respecto han hecho importantes avances en la última década y han generado varias líneas de trabajo: una de ellas sugiere que el péptido conocido como amiloide desempeña un papel importante, al formar las placas de amiloide y los ovillos neurofibrilares los cuales son los más importantes hallazgos neuropatológicos para el diagnóstico definitivo de la enfermedad. El péptido amiloide (A ) es producido luego de un proceso de proteólisis de una proteína mucho mayor denominada “Proteina precursora de Amiloide” APP, la cual es clivada en varias secuencias por dos grupos enzimáticos importantes. En un primer proceso interviene la denominada BACE (enzima APP) y posteriormente el complejo de las secretasas ( ,β,γ ) para producir diferentes segmentos de amiloide de los cuales resultan especialmente importantes  Aβ y la Aβ , los cuales se 1-40 1-42 cree son los mayores constituyentes de la placa amiloide, principalmente el segundo fragmento mencionado, considerado como uno de los más amiloidogénicos. Figura A.  Placa de amiloide de forma redondeada en el hipocampo, de un paciente con EA. Estas placas continenen proteina amiloide (anormal)   y acetilcolinesterasa. Las estructuras oscuras triangulares son neuronas en degeneración. Figura B.  Ovillo neurofibrilar, típico del Alzheimer, en el interior de una neurona. Aparece como una acumulación de filamentos en el citoplasma. Resulta de una desorganización del esqueleto celular por presencia de proteínas anormales. Tomado de “Enfermedad de Alzheimer preocupación de todos”. Daniel Rodriquez-Iturralde y Silvia Olivera.   Mutaciones en el gen de la proteína precursora del amiloide han sido atribuidas a sustituciones en sitios de clivaje de aminoácidos para la formación Aβ , y mutaciones en el complejo de la  γ -secretasa, lo cual incrementa la síntesis de A β. Dichos hallazgos sugieren que la s í ntesis de Aβ est á correlacionada con la patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos patológicos indican que ocurre una distrofia neurítica, con reacción de astrocitos y actividad de las microglias, conllevando todo esto una reacción degenerativa inflamatoria neuronal por activación glial. Por tanto la síntesis de A β actualmente se entiende mejor, pero su aclaramiento es poco conocido . Estudios en animales sugieren que Aβ, tiene un trasporte activo por el fluido intersticial cerebral hasta el torrente sanguíneo . El polimorfismo de la apolipoproteina E (APoE) en su alelo ε4 es considerado como el mayor factor de ries go para desarrollar la Enfermedad de Alzheimer y el APoE puede ser el más importante en la fijación del A β en el cerebro. Figura 2. Esquema de las proteínas de membrana afectadas en la Enfermedad de Alzheimer y localización de las mutaciones descriptas hasta el momento. A) β PP, proteína precursora del amiloide beta. B) PS1 y PS2, presenilinas 1 y 2, respectivamente. Tomado de “ Proteínas anormales en Enfermedad de Alzheimer  ” Revista CIENCIAHOY vol.7 No.41 1997. Novedades Terapéuticas en Enfermedad de Alzheimer Revista Medicina Vol. 8 No. 1  8  Novedades Terapéuticas en Enfermedad de Alzheimer    Pág. 5    de 11 Artículo  La causa precisa de producción de la Enfermedad de Alzheimer es uno de los retos y propósitos más importantes de los grupos de neurociencias a nivel mundial, especialmente su asociación genética relacionada a las ligandinas del Alzheimer familiar. En este caso se asume a la proteína beta- amilo ide (Aβ) como agente causal por diferentes argumentos: 1)El conocimiento actual en relación con la genética, producción y depósito del amiloide en la enfermedad.2)El aclaramiento de la proteína, el cual se encuentra aterado en estos pacientes genéticamentepredispuestos.3)El carácter de amiloidosis de la EA. Teniendo todos estos factores en cuenta y a la proteína β amiloide como uno de los agentes causales de la enfermedad, la posibilidad de la creaci ón de una acción inmunológica hacia ella mediante agregados humanos o anticuerpos contra la placa amiloide, se pretendería disminuir todos los efectos derivados como distrofia neuronal y gliosis, con el objetivo de prevenir su desarrollo, reduciendo su extensión y progresión.De otra forma y aunque las formas familiares de la Enfermedad de Alzheimer constituyen sólo alrededor de 10% de todos los casos de la enfermedad, relacionados con genes de los cromosomas 1, 14 y 21, la neuropatología asociada con formas de la enfermedad son idénticas a las observadas en casos esporádicos no familiares, sugiriendo una patogénesis común, lo cual motiva la profundización y estudio de dichas vías del proceso. Hoy se considera la primera mutación causal encontrada para la Enfermedad de Alzheimer la mutación del gen de la APP que reside en el cromosoma 21. De tal forma los genes actualmente conocidos como causantes de la Enfermedad de Alzheimer, APP, PS-1 y PS-2, y la asociación de éstos a factores genéticos, en donde la APoE tiene una consecuencia común: producción, depósito y eliminación de Aβ amiloide. Por todo lo anterior, la relación de la genética y datos histopatológicos genera una de las hipótesis etiológicas implicando la producción y depósito temprano  de Aβ como evento c lave en la enfermedad, sustentado en los niveles elevados de Aβ en el parénquima en estadios iniciales de la enfermedad comparados con individuos con deterioro cognitivo mínimo. La hipótesis Amiloide se basa en la evidencia genética y patológica, y soporta líneas de investigación las cuales pretenden disminuir la progresión de la enfermedad mediante la inhibición de la síntesis de A β, aprovechando la v ía de las secretasas. Figura 3. Formación de amiloide. “ Proteínas anormales en Enfermedad de Alzheimer”  . Tomado de Revista CIENCIAHOY Vol.7; 41 1997. Novedades Terapéuticas en Enfermedad de Alzheimer Revista Medicina Vol. 8 No. 1
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